大規模な機能性タンパク質の設計におけるインスピレーションと思考：進化に基づく原子論的設計

2022年3月8日、ジャーナル バイオデザイン研究 「大きなタンパク質の機能設計から何を学んだか」という総説を発表しました。 OlgaKhersonskyとSarelJ.Fleishmanによる。 この記事は、タンパク質を不安定にしたり、誤った折り畳みを誘発したり、残基の活性部位ドメインを歪めたりする可能性のある変異を排除し、天然のバックボーンと配列の制約を使用して非理想的なキー配列と構造的特徴を保持する、進化に基づく原子論的設計アプローチを提案します。

著者はまず、大きなタンパク質の設計における重要なポイントを要約します。 タンパク質が大きい基本的な理由の1つは、多くの洗練された結合剤と酵素が活性部位の不安定な分子的特徴をコード化する必要があり、これらの特徴を安定化するには、活性部位の外側の大きな領域からの有意な熱力学的補償が必要です。 著者らは、サブドメインフラグメントを組み立てることにより、大きなタンパク質のタンパク質バックボーンを設計するための一般的な戦略を開発しました。 この方法では、バックボーンフラグメントの組み立て後、タンパク質全体の原子配列設計が実行されます。 この段階では、著者はすべての位置ですべてのアミノ酸を選択することを許可しませんが、代わりに、相同体間で共通の突然変異に向けて設計計算をバイアスし、まれな突然変異を禁止します。

次に、信頼性が高く完全に計算されたタンパク質最適化アプローチを提案し、2つの異なる戦略を開発しました。PROSSを使用して天然状態のタンパク質の安定性を最適化し、FuncLibを使用して活性部位またはタンパク質結合のアミノ酸残基を設計しました。サイト。 これらの戦略の有用性を検証するために、著者らは、低スループットでしか測定できないタンパク質をテストすることにより、反復法では解決が困難な「難しい問題」に取り組みました。

最後に、進化に基づく原子設計のメソッド開発プロセスを確認することにより、著者は、このアプローチが信頼できる理由を説明し、そのアプリケーションを通じて明らかにされた新しい設計原理について説明しました。 「したがって、タンパク質設計方法論の革新の次の段階は、統計的学習方法に部分的に依存する可能性があります。これらは、タンパク質工学の最も長年の目標の1つである新しいまたは改良された分子の完全な計算設計への道を開く可能性があります実験データに頼らない活動」と述べた。

南京農業大学科学アカデミー提供