新しいヒトリファレンスゲノムは未踏の領域を開きます

ヒトゲノムの完全な配列は、最終的に科学者の国際コンソーシアムによって公開されました。 新しいリファレンスゲノムは、特に染色体の中央にあるセントロメアや大規模な重複において、以前のドラフトによって残された多くのギャップを埋めます。

この作品は、4月1日に発行された一連の論文で説明されています。 化学 テロメアからテロメア（T2T）コンソーシアムによる。 カリフォルニア大学デービス校の研究者の多くは、カリフォルニア大学デービス校医学部とMIND研究所の生化学と分子医学の助教授であるMegan Dennisを含め、統合遺伝学とゲノム学の大学院生であるDanielaSotoとColinShewとともに研究に貢献しました。カリフォルニア大学デービス校生物科学部の進化と生態学の著名な教授であるチャールズ・ラングレーと、カリフォルニア大学バークレー校のプロジェクト科学者である娘のサーシャ・ラングレーも同様です。

デニス氏によると、2001年に公開された元のヒトゲノム配列では、DNAの約8パーセントが除外されていたという。 除外された領域には、機能遺伝子を含むほぼ同一の重複と、染色体の中央と先端にそれぞれセントロメアとテロメアが含まれていました。 これらの領域には、反復配列の長い実行が含まれています。

「これらは重要な領域ですが、シーケンスするのは難しいです」とデニスは言いました。

ゲノムの配列決定は、本をテキストの断片にスライスしてから、それらを再度つなぎ合わせて本を再構築しようとするようなものです。 一般的または繰り返しの単語やフレーズを多く含むテキストのストレッチは、よりユニークなテキストよりも正しい場所に配置するのが難しいでしょう。

以前のDNAシーケンシングテクノロジーは、比較的短いシーケンスの実行しか読み取ることができませんでした。

「技術の大きな飛躍は、長い間読まれてきたシーケンシングでした」とデニスは言いました。 新世代のシーケンサーは、100万塩基対または「文字」のDNAまで、はるかに長い断片をデコードできます。 つまり、チャンクははるかに大きく、元のシーケンスに戻すのが簡単です。

「それはゲームチェンジャーだ」とデニスは言った。

カリフォルニア大学デービス校の研究者は、ゲノムセンターのマシンを使用して長年のシーケンスの一部を実行し、バリアントと重複したシーケンスを分析することで、プロジェクトに貢献しました。

新しいリファレンスゲノムは、正確には人ではありませんが、単一のヒトサンプルに由来します。 DNAは、胞状奇胎と呼ばれる細胞の束に由来する細胞株に由来します。 これらは、子宮内の卵子がそれ自体のゲノムを失ったが、精子によって受精したときに形成されます。 結果として生じる細胞は、2つのわずかに異なるコピーを運ぶほとんどのヒト細胞とは異なり、各染色体の2つの同一のコピーで終わります。 その奇妙な起源にもかかわらず、細胞株のゲノムに関して異常なことを示唆するものは何もない、とデニスは言った。

精子はヨーロッパ系の人から来ました。 対照的に、元のヒトリファレンスゲノムは複数の人からつなぎ合わされており、エラーやアーティファクトが発生していました。

セントロメアを探索する

ラングレー氏によると、新しい配列の約90パーセントは実際には染色体のセントロメアに由来しているという。 構造的に区別され、反復DNAの長いストレッチを含んでいるため、これらの領域は研究が難しいことで有名です。

「私たちは、あなたが決して出て行かないので、セントロメアに挑戦しないように若い遺伝学者に警告するだろうと言っていました」とラングレーは言いました。

しかし、最近のセントロメアは生物学のホットトピックです。 これは、減数分裂中に対になった染色体を分離する機構（精子と卵子の形成）が付着する場所であり、遺伝の基本的なステップです。 それは大量のヘテロクロマチン、またはDNAとタンパク質がより凝縮されてコンパクトに見える領域を含んでいます。

遺伝学者は、何十年もの間、染色体のダークスポットとして見られるヘテロクロマチンについて知っていました。 最近の考えでは、ヘテロクロマチンは、水中の油の塊のように、DNAの一部を染色体の残りの部分とは異なる相にシフトすることによって、遺伝子のオンとオフを切り替える方法に重要な役割を果たしていることが示唆されています。 これにより、特定の遺伝子をオンまたはオフにできるコンパートメントが核内に効果的に作成されます。

セントロメアのもう1つの謎は、セントロメアが同じ場所で一貫して形成される方法と理由です。これは、セントロメアがそうするための特定の遺伝暗号がないためです。 それらは「エピジェ​​ネティックに」、またはゲノムの外側で決定されます。 基本的に、あなたのセントロメアは、あなたが妊娠した精子と卵子の中にあったので、それらが存在する場所です。

Langleysとその共著者は、新しいリファレンスゲノムのセントロメア配列を他の公開されている配列と比較することができ、ヒトのセントロメアが実際に少し動き回ることができるという証拠を提供しました。 これは他の動物種で発見されています。

「これで、これらのことがどのように発生するかをよりよく理解できるようになります」とラングレー氏は述べています。

アプリケーション

オリジナルのヒトゲノム配列を持つことは、過去20年間、生物医科学における発見のための強力なツールでした。 デニス氏によると、新しい参考文献は、特に以前は十分にカバーされていなかった領域や、間違いやアーティファクトで十分にカバーされていなかった領域で、研究者がバリエーションをよりよく理解するのに役立ちます。

「1000人ゲノムプロジェクトによって収集されたゲノムを再分析し、何千もの新しい亜種を発見して検証するためにすでに使用されています」と彼女は言いました。 1000人ゲノムプロジェクトは、人間の遺伝的変異のカタログを作成するための国際的なコラボレーションです。

デニス氏によると、これらの新しい確認された遺伝的変異は、たとえば、自閉症の人などの患者からの配列データを使用して、病状や臨床転帰と関連付けることができます。

T2Tコンソーシアムには、33の機関の114人の科学者が参加し、NHGRIのAdamPhillippyとカリフォルニア大学サンタクルーズ校のKarenMigaが共同議長を務めています。