STINGタンパク質の低温電子顕微鏡イメージングにより、新しい結合ポケットが明らかになりました-ScienceDaily

「この研究は初めて、STINGの活性化状態の正確な画像を提供します。これは、正常免疫と自己免疫疾患の両方におけるSTINGの役割を理解するために重要です」と研究著者のXuewuZhang博士（薬理学教授）は述べています。 UTサウスウエスタンの生物物理学。 張博士は、UTサウスウエスタンの生物物理学および細胞生物学の准教授であるXiaochen Bai、Ph.D.と、博士研究員のDefenLuおよびGuijunShangと共同で研究を主導しました。 チャン博士とバイ博士は、ハロルドC.シモンズ総合がんセンターの会員です。

「インターフェロン遺伝子の刺激因子」の略であるSTINGは、自然免疫系の中心的な部分であり、ウイルス、細菌、および癌に対する体の最初の防御線として機能します。 cGASと呼ばれるセンサーが細胞内の外来DNAを検出した後、STINGを活性化するサイクリックGMP-AMP（cGAMP）と呼ばれるメッセンジャー分子を生成します。 次に、STINGは、炎症性分子の生成を促進するいくつかのシグナル伝達経路と、細胞にデトリタスを一掃して侵入者を排除するよう促す化学シグナルを開始します。

UT南西部の研究者Zhijian”James”Chen、Ph.D.、分子生物学教授、および宿主防御遺伝学センターと共同で、ZhangラボとBaiラボは以前に極低温電子顕微鏡で撮影されたSTINGの最初の画像を報告しました（ UTSWの低温電子顕微鏡施設で、タンパク質を所定の位置に凍結してその構造を正確に評価する技術であるクライオEM）。

この研究により、STING活性を制御する基本的なメカニズムのいくつかが解明されましたが、このタンパク質がどのように活性型に切り替わるかは正確には不明でした。 この質問に答えるために、ZhangとBaiの研究室は、精製されたSTINGタンパク質をcGAMPと混合し、クライオEMを使用して得られた製品を画像化しました。 しかし、研究者たちは活性化されたSTING分子をほとんど見ず、存在していたものは不安定でした。

科学者たちは、画像化に利用できる活性化STINGの量を増やすことを望んで、現在抗がん療法のSTING活性化因子としてテストされている化合物53（C53）として知られる治験薬を追加しました。 C53は、STINGのcGAMPと同じサイトにバインドすると想定されていました。

cGAMPとC53の組み合わせにより、大幅に多くの活性化STING分子が生成されました。 しかし、研究者がクライオEM画像でC53を検索したところ、分子の反対側のcGAMPとはまったく異なる場所にあることがわかりました。

「この新たに発見されたSTING活性化の結合部位は、まったくの驚きでした」とBai博士は説明しました。 「C53の存在に応じて形成されるように見えるため、これを「不可解なポケット」と呼びます。C53が存在しない場合、このサイトの証拠は存在しません。」

STINGが強く安定して活性化されるためにはcGAMPとC53の両方が必要であると思われるという事実は、C53に類似した未知の分子が同じ役割を果たすために細胞に存在する可能性があることを示唆していると張博士は述べた。 今後の研究では、この分子を検索し、その機能をよりよく理解することに焦点を当てます。

いつの日か、研究者たちは、この新しく発見された結合部位に付着または遮断する薬を使用して、感染症または自己免疫疾患と戦うための免疫を強化または弱めることができると付け加えています。

UTサウスウエスタンのJieLiとYongLuもこの研究に貢献しました。

博士張と白は両方とも医学研究のバージニアマーチソンリンシカム学者です。 チェン博士は、生物医科学のジョージL.マグレガー特別委員長を務め、ハワードヒューズ医学研究所の調査員です。

この作品は、国立衛生研究所（R35GM130289およびR01GM143158）、ウェルチ財団（I-1702およびI-1944）、テキサス癌予防研究所（RP160082）からの助成金によって部分的に資金提供されました。